Todas y cada una de las células de nuestro organismo comparten el mismo código genético. Tras la fecundación, el espermatozoide y el óvulo se fusionan para generar una única célula madre que dará lugar, posteriormente, a multitud de tipos celulares. Estos a su vez acabarán organizándose en órganos y tejidos del individuo maduro. Pero si todas las células de nuestro organismo vienen de un mismo origen, y todas tienen el mismo código genético, ¿por qué una neurona es una neurona, y un hepatocito una célula del hígado? La respuesta es la epigenética.
Imaginémonos que el código genético es una enciclopedia. Dentro, tenemos el significado de todas las palabras que componen una lengua. No obstante, no las leemos todas de golpe, ni las usamos todas para una frase. El genoma contiene los genes, los cuales codifican para las proteínas que determinarán la función celular, y por ende las instrucciones para que una célula se convierta irreversiblemente en neurona o en una célula del corazón. Para ello, dichas células expresan un set concreto de proteínas, es decir, solo requieren de algunas páginas de la enciclopedia. ¿Y qué hace que se exprese un set determinado de proteínas en cada caso? Como hemos dicho anteriormente, la epigenética, que vendría a ser las normas gramaticales que eligen y regulan el uso de determinadas palabras (genes) para organizar una frase con sentido. Es lo que está por encima de la genética. Son mecanismos celulares mediante los cuales se interpreta el genoma. Estos mecanismos se basan en la alteración del ADN, sin modificar su secuencia (no son mutaciones). Los mejor estudiados son la adición de grupos químicos metilo a determinadas secuencias (metilación del ADN), y la alteración de las proteínas histonas, que son proteínas que ayudan a empaquetar el ADN dentro de la célula (cada célula microscópica contiene dos metros de ADN, que ha de ser empaquetado para ser protegido y para que ocupe el menor espacio posible. El nivel máximo de empaquetado se traduce en la formación de los cromosomas). Los cambios epigenéticos son muy estables y pueden durar años o incluso heredarse. Pero eso no significa que no puedan ser reversibles.
La epigenética no solo desempeña un papel fundamental en embriología o en la determinación de las características celulares. Recientemente, la comunidad científica ha podido constatar que la metilación del ADN o la modificación de las histonas tiene un papel crucial en procesos como el aprendizaje o la memoria, cambios en la conducta o procesos asociados al envejecimiento.
((J. J. Day, D. J. Sweatt, “dna methylation and memory formation”, Nat Neurosci, 2010; 13: 1319–1323.
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Nuestras experiencias vitales, el estrés, los malos hábitos (déficits o abusos alimenticios, el alcohol, el tabaco, etc.), y otros agentes tienen un impacto en nuestra salud, gracias en gran medida a cambios epigenéticos. Por ejemplo, se ha demostrado en modelos animales que los altos niveles de estrés tanto en machos como en hembras, ya en etapas tan iniciales como la misma fecundación, tienen un gran impacto sobre las crías, incrementando el riesgo de que estas desarrollen patologías como la depresión cuando son adultas.
((C. L. Howerton, C. P. Morgan, D. B. Fischer, T. L Bale, “O-GlcNAc transferase (ogt) as a placental biomarker of maternal stress and reprogramming of cns gene transcription in development”, Proc Natl Acad Sci usa 2013; 110: 5169–5174.
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(( K. Gapp, A. Jawaid, P. Sarkies, J. Bohacek, P. Pelczar, J. Prados et al., “Implication of sperm rnas in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice”, Nat Neurosci 2014; 17: 667–669.
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Por lo tanto, la epigenética no solo es crucial en los mecanismos de regulación de la función celular normal sino que, como acabamos de ver, se ha identificado que diversas patologías se encuentran asociadas a alteraciones epigenéticas.
((A. Portela, M. Esteller, “Epigenetic modifications and human disease”, Nat Biotechnol 2010; 28: 1057–1068.
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El campo en el que más información tenemos al respecto es en el cáncer. Las células oncogénicas sufren profundas alteraciones epigenéticas, activando genes prooncogénicos (mediante desmetilación del ADN) reprimiendo otros oncolíticos (hipermetilación del ADN). Esto permite a la célula cancerígena escapar del control de división celular y replicarse infinitamente, construyendo la masa tumoral. Además, mediante mecanismos epigenéticos, las células cancerígenas “aprenden” a protegerse de las terapias aplicadas en la clínica. En la actualidad, se puede determinar qué combinación de fármacos se ha de aplicar a un paciente con cáncer en base al perfil epigenético de su tumor, incrementando enormemente la eficacia de la terapia. Pero además sabemos que cada tipo tumoral tiene una firma epigenética determinada. Gracias a esto, se ha desarrollado un método de diagnóstico que compara el perfil epigenético de un tumor de origen desconocido con una base de datos de casi cuarenta tipos tumorales distintos, hecho que está permitiendo identificar, en el 90% de los casos, el tipo tumoral que padece el paciente. Este diagnóstico promete duplicar la esperanza de vida de los pacientes que presentan estos complicados tumores.
((S. Moran, A. Martínez-Cardús, S. Sayols, E. Musulen, C. Balañá , A. Estival-González et al., “Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis”, The Lancet Oncology 2016; 0. doi:10.1016/S1470-2045(16)30297-2.
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Patologías como el alzhéimer y otras demencias también tienen una fuerte base epigenética,
((J. V. Sánchez-Mut, H. Heyn, E. Vidal, S. Moran, S. Sayols, R. Delgado Morales et al., “Human dna methylomes of neurodegenerative diseases show common epigenomic patterns”, Transl Psychiatry 2016; 6: e718.
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aunque dada la dificultad para estudiar el sistema nervioso central aún estamos lejos de comprender profundamente el significado de estas alteraciones.
Por todo ello y a modo de resumen, los procesos epigenéticos son mecanismos celulares que controlan la expresión de determinados genes mediante cambios en el ADN sin alterar su secuencia. Su papel es indispensable no solo para establecer las características de una neurona y diferenciarla de una célula del riñón, sino también en los procesos asociados al aprendizaje y la memoria. Su desregulación afecta severamente a nuestra salud, causando diversas patologías como el cáncer. Además, está también involucrada en procesos neurodegenerativos y otras alteraciones psiquiátricas. La epigenética está revolucionando la biomedicina. No solo nos ayuda a comprender los mecanismos subyacentes a procesos biológicos normales y patológicos, sino que también nos abre la puerta a la tan ansiada medicina personalizada que está llamada a incrementar sustancialmente la eficacia de los tratamientos aplicados en clínica para patologías como el cáncer o el alzhéimer. ~
(Barcelona, 1981) es doctor en neurociencias por la Universidad Autónoma de Barcelona e investigador en el campo de la neuroepigenómica en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge y en la Universidad de Maastricht.
