Esta semana, la Academia sueca otorgรณ el premio Nobel de medicina a Katalin Karikรณ y Drew Weissman, por la vacuna de la covid-19 basada en ARN mensajero. Al enterarse de la tecnologรญa que permitiรณ crear, en tiempo rรฉcord, las vacunas mรกs eficaces y seguras (las de Moderna y Pfizer-BioNTech) contra dicha enfermedad, uno no puede mรกs que pensar en la circunnavegaciรณn de Magallanes y Elcano o en el viaje a la Luna de Armstrong, Collins y Aldrin, esos pequeรฑos pasos que son un gran salto para la humanidad, esas emocionantes promesas de futuro.
El รกcido ribonucleico (ARN) estรก conformado por un azรบcar, la ribosa, un grupo fosfato y una de cuatro bases nitrogenadas: el uracilo, la adenina, la citosina o la guanina, unidades (nucleรณtidos) que se encadenan para formar una hebra. Hay varios tipos de ARN, cada uno con su funciรณn especรญfica en la economรญa celular, pero el que acapara la atenciรณn de los cientรญficos y estรก en el centro de las tecnologรญas terapรฉuticas es el mensajero (ARNm), el Hermes que copia las instrucciones para producir proteรญnas, cifradas en el รกcido desoxirribonucleico (ADN) de los cromosomas, y lleva el mensaje desde el nรบcleo celular hasta los ribosomas, los organelos celulares encargados del ensamblaje.
En las vacunas tradicionales, un patรณgeno atenuado o inactivo es introducido al organismo, suscitando la respuesta inmunolรณgica. La revoluciรณn de las nuevas vacunas consiste en que lo que se inyecta es tan solo la informaciรณn genรฉtica necesaria para que el propio organismo produzca una proteรญna del patรณgeno, que funcione como antรญgeno efectivo para generar la respuesta inmune y a la vez sea un blanco idรณneo para neutralizar al virus en el momento en que infecta a la persona. La vacuna es asรญ mรกs segura y mรกs versรกtil, y tambiรฉn mรกs elegante.
Si el principio es muy simple, la ingenierรญa bioquรญmica que se requiere para hacer posible el prodigio es complicadรญsima y su desarrollo ha tomado al menos tres dรฉcadas, sin contar el tiempo transcurrido entre la nucleรญna de Miescher en 1868, primer atisbo de algo que era รกcido y procedรญa de los nรบcleos celulares, y el descubrimiento de la doble hรฉlice del ADN por Watson y Crick en 1953 a partir de las imรกgenes por difracciรณn de rayos X que realizรณ Rosalind Franklin un aรฑo antes, y de ahรญ a principios de la dรฉcada de 1990, cuando empezaron a reportarse los primeros รฉxitos en producir proteรญnas a partir de la codificaciรณn con ARNm, en ratones.
Un camino lleno de obstรกculos y acertijos, una legiรณn de cientรญficos, grandes empresas de biotecnologรญa. Primero hubo que enfrentar el hecho de que el ARN es altamente inflamatorio, problema grave si de lo que se trata es de inyectรกrselo a una persona, y la soluciรณn consistiรณ en modificar quรญmicamente los nucleรณtidos hasta encontrar la fรณrmula que menos inflamaciรณn producรญa. Un segundo problema fue que, quรญmicamente modificado o no, el ARN mensajero que simplemente se inyecta en un organismo es del todo ineficaz, al ser inmediatamente destruido por las enzimas especรญficas, nucleasas, que se encuentran libres en el espacio extracelular. Una manera de proteger la delicada hebra consistiรณ en embeberla en una nanopartรญcula de naturaleza lipรญdica, una diminuta esfera de grasa capaz de ser engullida por la cรฉlula antes de liberar su cargamento. El trabajo premiado de Karikรณ y Weissman fue el que hizo posible superar algunos de estos obstรกculos.
Mรกs recientemente se han probado otros vehรญculos para entregar el ARNm, como vesรญculas extracelulares y ciertos tipos celulares, cada uno con sus contras y sus pros en tรฉrminos de estabilidad, eficacia o toxicidad.
Si las vacunas contra la covid-19 colocaron a la tecnologรญa en la palestra, su desarrollo promete abarcar un campo terapรฉutico mucho mรกs amplio. Por principio de cuentas, vacunas contra docenas de patรณgenos estรกn en pleno desarrollo, incluyendo los cuatro serotipos del virus del dengue, la rabia, la tuberculosis, el virus de la inmunodeficiencia humana, la malaria. En el caso del virus de la influenza, que presenta mutaciones diversas cada temporada, las vacunas de ARNm ofrecen reaccionar con mucha mรกs rapidez que las tradicionales a esas mutaciones, haciendo que los lotes anuales puedan ser mรกs eficaces.
Tambiรฉn se ha avanzado mucho en el diseรฑo de vacunas contra el cรกncer. El ARNm puede utilizarse para codificar proteรญnas que no se expresan en las cรฉlulas sanas pero sรญ en las cancerosas, que serรญan las atacadas por los anticuerpos resultantes. BionNTech, por ejemplo, ha identificado que en el caso del melanoma, cรกncer devastador, hay cuatro de estos antรญgenos presentes en 90% de los enfermos y ya tiene en fase de pruebas clรญnicas una vacuna multivalente.
Las cรฉlulas cancerosas tambiรฉn producen mutaciones que pueden ser blanco de una vacuna. En este caso, sin embargo, el perfil de las mutaciones varรญa de persona a persona y por tanto el tratamiento tiene que ser individualizado. Se hace el perfil del paciente y se genera una vacuna especรญfica para su conjunto particular de mutaciones. Lo asombroso, y esto tambiรฉn estรก en fase de pruebas clรญnicas, es la velocidad con la que comienza la terapia, ya que el ARNm individualizado puede estar diseรฑado y listo para usarse en un lapso de apenas cuatro semanas.
Los otros campos terapรฉuticos del ARNm estรกn en fases mรกs tempranas de desarrollo que las vacunas, que tuvieron un impulso monumental al comenzar la pandemia de covid-19, pero su capacidad para modificar el curso de las enfermedades da la impresiรณn de no tener lรญmites dado que, en principio, con esta tecnologรญa podrรญa producirse cualquier proteรญna del cuerpo: enzimas, receptores, proteรญnas mitocondriales, hormonas, proteรญnas editoras de genes y quiรฉn sabe cuรกntas mรกs.
La hemofilia ofrece un buen ejemplo de cรณmo actรบa la terapia de reemplazo de enzimas. Esta enfermedad de la sangre obedece a la falta de factores de coagulaciรณn, que son proteรญnas, y tradicionalmente se trata inyectando el factor VIII en el caso de la hemofilia A o el factor IX en la hemofilia B, 3 a 7 veces por semana, debido a que estas proteรญnas tienen una vida media de 12 horas. En estudios preclรญnicos realizados en ratones se ha visto que una sola inyecciรณn semanal de ARNm provoca niveles terapรฉuticos de esas mismas proteรญnas de manera sostenida y sin generar inmunidad hacia las mismas, algo que sรญ ocurre con los factores tradicionales, que al paso del tiempo van perdiendo eficacia.
El camino de ida es largo, al menos tanto como el de venida, y estรก claro que el ARNm va a acaparar el interรฉs de la ciencia bรกsica por muchos aรฑos. ยฟCรณmo manejar las dosis mucho mayores de ARNm que se necesitan para otras terapias en comparaciรณn con las dosis relativamente pequeรฑas que hacen efectiva a las vacunas? ยฟQuรฉ vehรญculo es mejor para entregar el cargamento de ARNm a las cรฉlulas? ยฟCรณmo administrar el fรกrmaco, por inyecciรณn intramuscular, intravenosa, catรฉter cutรกneo, aspirador nasal? ยฟCรณmo dar en el blanco de tejidos especรญficos o tumores cancerosos, sin afectar al organismo entero? ยฟQuรฉ se necesita para dar seguridad a la aplicaciรณn crรณnica de una terapia especรญfica e individualizada?
Las preguntas son muchas y hay que irse con cautela, pero tampoco hay que ser aguafiestas: tenemos en el ARNm la promesa de una herramienta terapรฉutica con un potencial increรญble, una emocionante promesa de futuro. El Nobel de este aรฑo solo lo confirma.
