Peter Ratcliffe, de la Universidad de Oxford y el Instituto Francis Crick, y los profesores Gregg Semenza, de la Johns Hopkins, y William Kaelin, de Harvard, obtuvieron el premio por su trabajo decisivo en el conocimiento de una de las funciones dinámicas, adaptativas, que hacen posible la vida tal como la conocemos: el papel que desempeñan ciertos sensores del nivel de oxígeno que recibe una célula eucariota y cómo se generan mecanismos y recursos fisiológicos a fin de adaptarse si dicho nivel varía. Las mitocondrias de casi todas las células animales utilizan el oxígeno como una herramienta para transformar los alimentos en energía. Los ganadores de este año descubrieron la manera en que tales variaciones determinan, por ejemplo, el metabolismo celular y la creación de tejidos para compensar la carencia de dicho elemento, sin el cual la célula moriría.
Sabemos que los niveles de oxígeno en un organismo superior, como los seres humanos o las cabras de alta montaña, se modifican mientras realizan ejercicio, por ejemplo, al subir una pendiente empinada, o bien cuando una herida interrumpe el torrente sanguíneo. A lo largo de la evolución de las especies, los animales desarrollaron mecanismos como el cuerpo carotídeo, anexo a los vasos sanguíneos que se localizan en ambos lados del cuello, el cual contiene células especializadas en detectar los niveles de oxígeno, para sobrevivir en un mundo más bien aeróbico. Los ganadores del Nobel este año también encontraron que semejante capacidad afecta el sistema inmune y actúa en las primeras etapas del desarrollo embrionario.
Vale la pena hacer notar que su labor tiene alguno de sus orígenes en las investigaciones llevadas a cabo en las décadas de 1940-50 por pioneros como Max Perutz, ganador del Nobel en 1962 por haber descubierto las estructuras de la hemoglobina y la mioglobina, y por sus estudios sobre la manera como la sangre de las llamas de Perú y, en general, los mamíferos de gran altura, se adaptan a esas condiciones, regulando el paso del oxígeno. Antes, el fisiólogo belga Jean François Corneille Heymans, ganador del Nobel en 1938, había descubierto la función del cuerpo carotídeo, en particular la manera como controla la frecuencia respiratoria y se comunica con el cerebro.
La labor de los premiados dejó atrás el nivel de percepción microscópica que alcanzaron Max Perutz, Aaron Klug, Sidney Brenner y, enseguida, Francis Crick y James D. Watson, y se adentraron en la observación que permitió una ciencia híbrida, la genética molecular que cuyo auge comenzó en los años 1980-90 y sigue hasta nuestros días. Así, además de descubrir estas funciones esenciales, como la inmediata adaptación controlada por el cuerpo carotídeo a escasos niveles de oxigenación, fenómeno conocido como hipoxia, Ratcliffe y sus colaboradores encontraron un matiz crucial en otra clase de adaptación fisiológica, consistente en que, en caso de hipoxia, los animales producen mayores cantidades de eritropoyetina (EPO), hormona que conduce al aumento en la producción de glóbulos rojos. Si bien esto ya se sabía desde principios del siglo pasado, no se conocía la participación precisa del oxígeno. Así, demostraron que este mecanismo no se hallaba restringido a las células de los riñones, donde se genera la eritropoyetina, sino que tenía una función primordial en diferentes tipos de células.
Por su parte, Gregg Semenza estudió los componentes celulares que provocaban tal respuesta en células del hígado y halló un complejo proteico unido al segmento del ADN, identificado en forma separada del oxígeno. Lo llamó factor de inducción a la hipoxia (HIF). En 1995, Semenza y colaboradores reconocieron los genes que codifican dicho factor HIF, el cual está constituido por dos proteínas que fungen como factores de transcripción, es decir, instrumentos que transcriben las órdenes genéticas. A una proteína la nombraron HIF-1alfa y a la otra, ARNT. De esta manera, descubrieron que si los niveles de oxígeno se encuentran altos, las células contienen poco HIF-1alfa. Por el contrario, si el nivel disminuye notablemente la cantidad del factor HIF-1alfa crece con el propósito de unirse y regular el gen que se traduce en EPO, al igual que otros genes con segmentos de ADN que se adhieren al HIF-1alfa.
Diversos grupos de científicos encontraron que este factor se halla protegido contra la degradación por parte de un complejo proteico llamado proteasoma en caso de hipoxia. Cabe aclarar que, en condiciones normales de suministro de oxígeno celular, el proteasoma degrada rápidamente el HIF-1alfa. Por esta aportación se les otorgó el Nobel de Química en 2004 a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose.
Ahora bien, se sabía que, en este caso, aparece un péptido, la ubiquitina, el cual se agrega a la proteína HIF-1alfa y opera como una especie de etiqueta para las proteínas a ser degradadas por el proteasoma, pero hasta ahora no se conocía el mecanismo por el que se une, dependiendo del oxígeno disponible. La solución la encontraron William Kaelin y su equipo mientras estudiaban el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL). Kaelin, un experto en cáncer, demostró que el gen VHL codifica una proteína que evita la aparición de tumores. Las células cancerígenas que no presentan un gen funcional de VHL expresan niveles inusualmente elevados de genes que son regulados por la hipoxia. Observaron que, al introducir de nuevo el gen del VHL en las células, los niveles regresaban a la normalidad. En consecuencia, se pensó que la enfermedad de von Hippel-Lindau estaba relacionada con el control de las respuestas a la carencia de oxígeno.
Otros ejemplos de adaptación evolutiva, controlados por la detección de oxígeno, son la generación de vasos sanguíneos donde no existían y la producción de hemoglobina. Incluso el sistema inmune de las especies animales y algunos aspectos fisiológicos están condicionados por esta maquinaria de detección de oxígeno. En el caso de presencia tumoral, la maquinaria regulada por el oxígeno se utiliza a fin de estimular la formación de dichos vasos sanguíneos y remodelar el metabolismo que permiten la diseminación de células malignas. Pronto veremos nuevos fármacos anticancerígenos en el mercado cuyo objetivo será bloquear o activar tal maquinaria de detección de oxígeno.
El reconocimiento de este año nos recuerda que la evolución de las especies no es una idea de ateos irredentos, ni tampoco un concepto religioso, sino un hecho, un mecanismo que se reinventa y nos permite estar aquí, hablando de la vida.
escritor y divulgador científico. Su libro más reciente es Nuevas ventanas al cosmos (loqueleo, 2020).
